登记号：

粤科成登（2）字【2016】0178

登记日期：

2015.11.04

成果名称：

新型靶向叶酸受体的PET显像探针设计

完成单位：

广州军区广州总医院

研究人员：

王 成、尹吉林、周 崝、李金山、谭思婷、 姜丽莎

研究时间：

2013.10 至2015.10

成果评价单位：

广东省自然科学基金委员会

成果评价日期：

2016.10.27

成果应用行业：

卫生和社会工作

高新科技领域：

学科分类：

简介：

1.课题来源与背景： 《2012中国肿瘤登记年报》显示，全国每年因癌症死亡病例达270万例。肿瘤已经成为威胁人类健康和生命的重大疾病，如何准确地诊断和治疗肿瘤，一直备受关注。目前，医学影像已经由解剖显像发展到分子功能影像。分子功能影像的优势在于可以无损害的、动态的去了解组织结构和功能。目前临床使用的分子影像方法主要有XCT（X射线计算机图像重建）、MR、PET（正电子发射计算机断层）和SPECT（单光子发射计算机断层）。 2.研究目的与意义：基于PET功能显像的特性，成功的诊断结果将不仅依靠于高性能的PET仪器，更对性质优良的放射性分子探针提出了高要求。目前，临床最常用PET分子探针为18F-FDG，然而，其对肿瘤的阳性检测率不高。尽管有C-11标记的乙酸盐或胆碱作为有益的补充，但对于体积小、分化程度差的恶性肿瘤以及肿瘤转移灶的检测两者也无能为力。本课题试图通过一种有潜力的叶酸分子为标记前体，借助肿瘤叶酸受体的靶向策略和高放化产率的正电子标记方法，采取PET显像的方式，实现高靶向、低组织放射性辐射的肿瘤功能显像，从而为及时肿瘤定位以及疗效监测做出有效的判断，制定出更有效的治疗方案。 3.主要论点与论据： 本课题制备出两种基于叶酸受体靶向的 PET 分子探针 [18F]FNA 和[18F]FPNA。这两种探针均可以和肿瘤表面的叶酸受体特异性结合；标记过程中利用 NOTA 与[18F]氟化铝配位的标记方法缩短了反应标记时间，减少了前体用量，提高了产品的放射性比活度；两种探针具有良好的体外稳定性和水溶性；模型动物的 Micro-PET/CT 成像显示肿瘤特异性摄取[18F]FNA 和[18F]FPNA，且具有良好的靶/非靶比值；放射性主要浓集在肾脏，肝脏，肠道和骨等器官；上述结论表明[18F]FNA 和[18F]FPNA 是潜在的针对叶酸受体的显像剂。小动物的体内外分布实验中发现两种显像剂[18F]FNA 和[18F]FPNA 在肠道和肾脏中均有较高的摄取，产生严重的腹部本底，使得该分子探针当前还不能适于卵巢癌、子宫内膜癌、结肠癌和肾癌的诊断。然而同时我们也发现该分子探针在肺部吸收较低（ 0.84±0.08 %ID/g），结合其对叶酸受体受体的特异性结合特性，因此，我们认为其可能更适合作为同样表达叶酸受体的乳腺癌和鼻咽癌的诊断。如能再进一步的试验中解决脱氟的显像则这两种显像剂可以进行临床转化，为肿瘤患者的早期诊断和叶酸受体抗肿瘤靶向治疗患者的筛选提供重要的理论依据和临床数据。 4.创见与创新：本项目是叶酸为原料来制备叶酸衍生物靶向叶酸受体进行 PET 成像。其目的是研制出一种亲和性更高、选择性和亚型选择性更强的新型叶酸受体显像试剂，能用于进一步评价叶酸 PET 显像试剂用于肿瘤早期诊断的潜力，对发展新型的亚型选择性更强叶酸受体α靶向成像试剂具有重要的意义。通过筛选我们已经成功合成具有与叶酸受体具有更高结合力和选择性的化合物.该项目的创新之处是使用生物分子叶酸与双功能螯合试剂 NOTA 制备叶酸衍生物，从而为靶向叶酸受体α的 PET 成像探针的制备打下基础。该项目在国内和国际上均处于领先地位。 5.社会经济效益，存在的问题: 本项研究已经证明了两种合成的化合物对叶酸受体α具有不同的亲和力，进一步的放射性核素标记，制备出两种靶向叶酸受体α的分子成像探针， 结果显示两种显像剂在体内具有良好的体内代谢和成像效果，但是存在脱氟显像。 此项目的推广可以作为临床上 18F-FDG 的有益补充。如能推广则必将产生巨大的经济效益和社会效益。本项目具有自主知识产权， 国内外还没有见到相关的文献报道， 因此该研究项目具备国际前沿， 下一步的计划是如何解决两种标记化合物在体内的脱氟显像，调查其作为试剂盒的应用前景。 在本基金的支持下参加国内学术会议口头报告 2 次。报告内容均得到了与会者的广泛讨论，大家一致认为：在用"一锅法"的Al18F 标记法中,K222 的加入和有机溶剂的加入会明显的提高放化产率。这在目前的以水溶液为反应体系的标记中是很难达到的。此项目具有开创性。 6.历年获奖情况：本项目在广东省自然科学基金的支持下取得了一部分成绩：包括申请国家发明专利 1 项，科技论文 4 篇（其中 1 篇刊出， 1 篇接受， 2 篇正在审稿），会议文摘 5 篇（其中 2 篇壁报展出， 3 篇口头报告）；另培养研究生 2 名。